一、导言
医疗器械在注册后发生变更的情形在实践中非常常见。比如医疗器械的生产者因为生产技术改进或者原材料的同类替代等原因导致后来生产的医疗器械信息与注册信息存在不一致。亦或者是医疗器械的使用者在维修医疗器械的过程中，保持医疗器械整体不变的情况下，更换了部分零部件。为了监督第二类、第三类医疗器械在注册完成后的阶段内仍能保持上市前审评阶段的安全性、有效性，《医疗器械监督管理条例》也对已注册医疗器械的变更与备案作出了专门规定。但是对于医疗器械整机更换部件是否需要办理变更注册等方面仍存在一定争议。
对于医疗器械的相关经营者而言，大型医疗器械整机价格昂贵，相比于重新购进整机，更换零部件相对成本较小，但是办理变更注册手续的各类成本又将对企业经营造成一定负担。如果企业在不能确定是否需要办理变更手续的情况下“冒险”更换零部件并销售或使用，若该医疗器械被认定为未变更注册，则可能将承担使用无证医疗器械的责任。
二、相关法律法规
| 2014年《医疗器械注册管理办法》1 |
2021年《医疗器械注册与备案管理办法》2 |
| 第四十九条 已注册的第二类、第三类医疗器械，医疗器械注册证及其附件载明的内容发生变化，注册人应当向原注册部门申请注册变更，并按照相关要求提交申报资料。 产品名称、型号、规格、结构及组成、适用范围、产品技术要求、进口医疗器械生产地址等发生变化的，注册人应当向原注册部门申请许可事项变更。 注册人名称和住所、代理人名称和住所发生变化的，注册人应当向原注册部门申请登记事项变更；境内医疗器械生产地址变更的，注册人应当在相应的生产许可变更后办理注册登记事项变更。 |
第七十九条 注册人应当主动开展医疗器械上市后研究，对医疗器械的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确认，加强对已上市医疗器械的持续管理。 已注册的第二类、第三类医疗器械产品，其设计、原材料、生产工艺、适用范围、使用方法等发生实质性变化，有可能影响该医疗器械安全、有效的，注册人应当向原注册部门申请办理变更注册手续；发生其他变化的，应当在变化之日起30日内向原注册部门备案。 注册证载明的产品名称、型号、规格、结构及组成、适用范围、产品技术要求、进口医疗器械的生产地址等，属于前款规定的需要办理变更注册的事项。注册人名称和住所、代理人名称和住所等，属于前款规定的需要备案的事项。境内医疗器械生产地址变更的，注册人应当在办理相应的生产许可变更后办理备案。 发生其他变化的，注册人应当按照质量管理体系要求做好相关工作，并按照规定向药品监督管理部门报告。 |
根据14年《办法》第四十九条和21年《办法》第七十九条的规定，已注册的第二类、第三类医疗器械在设计、原材料、生产工艺、适用范围、使用方法等发生实质性变化，有可能影响该医疗器械安全、有效的，应当进行变更注册。结合公开判例和行政处罚中法院和执法主体的认定事实和理由，可以得出其判断是否需要变更注册的标准也即判断医疗器械是否发生了实质性变化。但关于实质性变化的判断标准，则需要进一步确定，接下来将结合网络公开的行政处罚信息和法院判例进行分析。
由于已公开裁判文书和行政处罚中基本没有适用21年《办法》第七十九条的案例，因此后续分析将以适用14年《办法》第四十九条的案例为主。
三、实质性变化的判断标准
| 更换零部件是否属于实质性变化 |
||
| 案号 |
审理法院 |
法院观点 |
| （2020）鲁01行终210号 |
山东省济南市中级人民法院 |
本案中，平阴中医院使用的GE680型号CT机通过了国家食药局审核批准进行的整机注册，包含球管的型号和规格参数。P40球管医疗器械注册证上适用范围注明，专门设计和制造给相容的CT机使用，其产品说明书也明确注明了该球管的适用范围。苏州市食药局出具的《关于协查“飞利浦医疗（苏州）有限公司医用诊断旋转阳极X射线管组件”有关情况的复函》，明确指出P40球管与之相容的CT机不包括平阴中医院使用的航卫通用电气医疗系统有限公司生产的GE680型号CT机。平阴中医院将P40球管安装于GE680型号CT机，有可能使该CT机的结构及组成、产品技术参数等发生变化，并有可能影响该医疗器械安全性和有效性，需要该CT机原注册人同意并申请办理许可事项变更手续后，平阴中医院才可以使用。医疗器械是否安全、有效，关乎人民群众的健康和生命安全。《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册管理办法》对于医疗器械的注册规定了严格的审查程序，只有经过技术审评机构审评后，才能作出是否准予注册的决定。上诉人关于平阴中医院作为使用方，在符合规定的前提下，有权自主选择需要更换的球管品牌、价位等，更换后的球管球管的参数基本一致，完全符合技术要求，不需要申请注册变更的主张，本院不予支持。 |
根据济南中院的裁判，其对于实质性变化主要关注点有二，一是医疗器械的结构及组成、产品技术参数等发生变化，二是达到可能影响安全性和有效性的程度。对于第一点主要是在哪些变化属于实质性变化，执法主体和法院自由裁量权的适用空间很大。本案中，平阴中医院将P40球管安装于GE680型号CT机，尽管其主张更换球管后，参数基本一致，完全符合技术要求，且更换后运行正常，未对工作造成影响，但法院对于这些主张都未予采纳。被上诉人平阴市场监督局答辩称CT机原装球管与更换的P40球管注册标准中的技术参数发生了变化。双方的在“技术参数是否发生变化”这一点上产生争议。
由于缺乏必要信息，因此不能做出确切判断，只是根据后续法院说理部分进行推测。法院在判决理由中使用的措辞是“有可能使该CT机的结构及组成、产品技术参数等发生变化”，可以理解为法院在判决时没有确定技术参数发生了变化，仅是从可能性的角度进行判决，进而推测双方都没有举出能够证明技术参数确实发生了变化或者一定不会发生变化的证据。我们在此可以确定的是，法院对医疗器械零部件的更换采用了很高的要求，如果更换的零部件存在导致技术参数等发生变化的可能，基于维护人民健康等利益的考虑，将不会支持企业的更换行为。
而对于第二点医疗器械的安全性和有效性，一方面因为涉及到的利益比较重要，所以济南中院在这方面的认定也极为严格，间接将医疗器械注册标准作为参照标准；另一方面，其他案例中，大部分执法主体和法院并没有将这一点也作为实质性变化的判断依据。
综上所述，如果企业要判断在医疗器械整机不换的情况下更换零部件是否属于实质性变化，最低也要做到更换的零部件一定适用于该医疗器械，即使替换后的产品技术参数没有发生变化，也可能会受到处罚。
但值得注意的是，上述分析仅仅是基于济南中院的判决而作出，对其他地区的医疗器械经营企业参考价值有限，而且本案判决理由中还有一些论述在逻辑和法律规定上不够明确的部分。但从该案例中我们可以看出，即使企业提供了证据证明更换的零部件适用于原医疗器械，也可能因为公众健康等因素的影响，需要承担责任。
| 结构或原材料变化是否构成实质性变化 |
||
| 案号或决定文书号 |
审理法院或执法主体 |
法院或执法主体的观点 |
| (2019)湘07行终28号 |
湖南省常德市中级人民法院 |
2011年6月27日，国家食品药品监督管理局为杰士邦公司颁发的《中华人民共和国医疗器械注册证》及附件《医疗器械产品注册登记表》【注册号：国食药监械(进)字2011第2662081号】上载明的“产品性能结构及组成”为：由天然胶乳橡胶组成，不含杀精剂，颜色为胶乳原色、粉、橙、黄、紫、绿。其有效期为四年。而本案涉案产品的包装、标签上注明有“香草型”、“柠檬香”，属于添加了香型，与《医疗器械产品注册登记表》中载明的“产品性能结构及组成”不一致。 |
| （2019）闽01行终335号 |
福建省福州市中级人民法院 |
根据本案证据，可以证明博美安公司生产的一次性使用无菌阴道扩张器为第二类医疗器械，该公司将该医疗器械的原材料由聚丙烯变更为聚苯乙烯，其在涉案行政处罚作出时未办理第二类医疗器械注册登记事项变更的事实。原材料是医疗器械产品技术性能、结构组成的重要部分，关系产品的安全、有效。涉案一次性使用无菌阴道扩张器属于与被检者直接接触的医疗器械，原材料的改变将导致产品技术性能和结构组成的直接改变，故上诉人应当根据前述规定向原注册部门申请注册变更，并按照相关要求提交申报资料。 |
| 东市监罚〔2021〕Z20011号 |
东莞市市场监督管理局 |
当事人已领取《医疗器械注册证》，许可生产内含主机、水箱、喷头的电动鼻腔冲洗器（型号：JQ-S05U），其自2020年5月10日开始，生产的部分冲洗器中放置了洗鼻盐，但并未申请变更《医疗器械注册证》的结构及组成事项。 |
| 201945号 |
济宁市市场监管局 |
山东瑞通高分子医疗器械有限公司生产的一次性精密过滤输液器的产品滴斗与导管链接处样式涉嫌与申报注册时的结构不同，经国家局判定，该产品滴斗与导管链接处的样式变化，应申请许可事项变更。 |
| 慈市监处〔2019〕653号 |
慈溪市市场监督管理局 |
当事人经营的光波康复理疗仪（注册证号：豫械注准20172240798）中含有超音波头配件，但在该产品的注册证上载明的“结构与组成”中并未包含超音波头。 |
| 沪监管青处字（2019）第292019000662号 |
上海市青浦区市场监督管理局 |
涉及的5套设备系统配套的脚控开关均为ZZ-BP（HRF-M5）和ZZ-MNP（HRF-M52） 各一个，而非《医疗器械注册证》上注册规定的型号为60-6700-001和60-5103-001的原装进口脚控开关。 |
| 沪食药监（总）罚处字〔2017〕第2220170064号 |
上海市食品药品监督管理局 |
该公司经营的2个规格3个批号的硫酸钙产品以及1个规格2个批号的可吸收人工骨粉实际结构及组成与相应注册证表述的产品性能结构及组成不一致。 |
| 台市监械罚〔2017〕2号 |
台州市市场监督管理局 |
当事人温岭市中医院使用的2台空气波压力治疗仪结构一致，主机后面有6个接口连接肢体套筒，2台产品共有上下肢肢体套筒4个，每个肢体套筒都有6个连接口和6个腔，与《医疗器械注册证》中产品性能结构及组成描述不符；2台产品主机正面面板上有8个英文标识的预设程序，说明书中有对应8个预设程序的中文说明，并有“针对特定病症推荐的程序”列出7种病症和适应症描述，与《医疗器械注册证》中产品适用范围描述不符。 |
| 平湖市市场监督管理局 |
平市监处字﹝2021﹞42号 |
当事人持有的第二类医疗器械定制式固定义齿《医疗器械注册证》（注册证编号：浙械注准20162630732）载明的“结构及组成”中没有以金钯合金制成的产品。当事人生产销售以金钯合金制成的第二类医疗器械定制式固定义齿，与经批准的定制式固定义齿（注册证编号：浙械注准20162630732）载明的“结构及组成”不符，涉嫌未办理医疗器械注册许可事项变更。 |
| 沪监管浦处字（2018）第152018009356号 |
上海市浦东新区市场监督管理局 |
经查，当事人上海上远齿科技术有限公司于2017年4月10日采购了有研医疗器械（北京）有限公司生产的、注册证号为京械注准20162631057、产品型号为JC-1、批号为1700102的齿科修复用贵金属烤瓷合金40克。该产品用于定制式固定义齿的生产制作，但未登记在当事人定制式固定义齿《医疗器械注册证》载明的内容中。 |
关于变更结构或原材料是否属于实质性变化的争议相对较小。结构或原材料的变化往往涉及是医疗器械产品技术性能、结构组成的变化，而这类变化将直接关系医疗器械的正常运行。尤其是在涉及原材料变化的案例中，案涉医疗器械主要是直接与人体接触的医疗器械，且该医疗器械的原材料变化部分与人体接触密切，直接影响产品的安全性和有效性。根据现有的处罚信息统计，没有发现执法主体和法院在结构或原材料变化不影响医疗器械的安全性和有效性的情况下，仍然追究企业责任的案例。
四、实质性变化的判断标准
根据以上案例我们可以发现，医疗器械注册后发生实质性变更后应当进行变更注册，且实质性变更的判定标准较为严苛。
一方面，医疗器械的经营涉及公共医疗安全，所涉利益较为重大，法院裁判或者行政机关执法的过程中需要从社会整体的角度考虑，而且判断的过程中也会更多地去参考医疗器械变更后的安全性和有效性。另一方面，法院和行政机关也肩负着一定的价值导向责任，需要引导企业进一步提高规则意识、社会责任意识，因此最终所做出的决定可能会对医疗器械经营者造成相对更重的责任。
因此，对于医疗器械经营者而言，“冒险”更换零部件并销售或使用未办理变更手续的医疗器械需要承担较大风险。因此，医疗器械经营者对于更换零部件或者变更医疗器械的原材料等情况，需要慎重考虑。
>>>>注释
[1]以下简称14年《办法》，已废止
[2]以下简称21年《办法》